Des ruines d’anciens conflits, une nouvelle terreur surgit. Umbrella Corporation et ses virus mortels ont été détruits et maîtrisés mais une nouvelle menace s’est manifestée. Après avoir survécu aux événements de Raccoon City, Chris Redfield a combattu pendant des années la menace des armes organiques à travers le monde entier.
Aujourd’hui membre de l’alliance de sécurité contre le bioterrorisme (BSSA), il se rend en Afrique pour enquêter sur un agent biologique transformant la population en créatures agressives et inquiétantes. Aidé par Sheva Alomar, un agent local de la BSSA, Chris doit découvrir la vérité se cachant derrière tous ces événements troublants. Avec un nouveau mode de jeu coopératif révolutionnaire, Resident Evil 5 propose aux joueurs de vivre des sueurs froides en équipe alors que la terreur passe des ténèbres à la lumière du jour.